Periodic fever, Aphtous Stomatitis Pharyngitis Adenopaty
syndrome PFAPA
תסמונת חדשה?
תיאור התסמונת והטיפול בה.
מחלקת ילדים1,
2פנימית ג', 3פנימית ו' 4מכון המחקר ע”ש הלר, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל
השומר.
התקפי חום חוזרים
בילדים הם תופעה שכיחה וברוב ממקרים
נגרמים על ידי זיהומים ספציפיים כמו הצטננויות ודלקות אוזניים חוזרות. התקפי חום מחזוריים מתייחסים למחלות חום
חוזרות ללא עדות לגורם זיהומי. הסיבות השכיחות להתקפי חום מחזוריים
בילדים הם קדחת ים תיכונית, דלקת מפרקי ם של ילדים, נויטרופניה ציקלית, מחלת בכצט ומחלות ראומטיות אחרות המאופיינות
בהתלקחויות ונסיגות ספונטאניות.
המחלה השכיחה ביותר היא פ.מ.פ. (קדחת ים תיכונית) הנפוצה יתר בקרב יוצאי
צפון אפריקה, עיראק מצרים וסוריה ופחות בבני עדות אחרות. המחלה מאופיינת בהתקפי חום חוזרים ובהמשך
מלווים בכאבי בטן עויתיים, דלקת מפרקים וכו'. הבסיס המולקולרי למלה זוהה לאחרונה. המחלה נגרמת על ידי מוטאציה נקודתית בגו המקדד חלבון חדש שכונה
פירין. אותרו מספר מוטאציות בגן
המופיעות בכ- 90% מהכרומוזומים
הנשאים למחלה. שתי תסמונות חדשות
תוארו לאחרונה, תסמונת יתר IgD ותסמונת PFAPA. תסמונת Hyper IgD היא תסמונת תורשתית בה יש פגם באנזים
המשפעל חומצה מבולונית (Mevulonate kinase) וגורם
להתקפי חום מחזורי מלווים בדלקת מפרקים קשה, תפרחות על העור מועקה בטנית, כאבי ראש ורמת נוגדנים בדם מסוגIgD גבוהה ביותר בסירום (IgD>100U/ml)
ומכאן שמה. דלקת גרון אינה חלק מהתסמונת.
תסמונת PFAPA
מתאפיינת בהתקפי חום מחזורי, בד"כ אחת ל 3 שבועות עד חודש, המלווה בפצעים בפה
ו/או תפליטים מוגלתיים על השקדיים והגדלת בלוטות לימפה צואריות, תוארה לראשונה על
ידי מרשל וחבריו ב- 12 חולים.
בעבודה זו מוצג ניסיוננו ב 28 חולים ראשונים עם תסמונת PFAPA, ההסתמנות
הקלינית, מהלך המחלה, עיבוד מעבדתי והתגובה לטיפול. מאז פורסם המאמר אובחנו בשיבא
למעלה מ 100 ילדים עם התסמונת. קרוב לודאי שיש מקרים רבים נוספים שאינם מופנים
אלינו.
חולים אשר מלאו את
הקרטריונים הבאים נכללו בקבוצת המחקר
כחולי PFAPA:
·
התקפי חום חוזרים
·
דלקת שקדים מוגלתית
ו/או כיבים חוזרים בחלל הפה במהלך התקפי החום
·
הגדלת בלוטות צואריות
בהתקפי החום
·
משטחי גרון שליליים
·
חוסר תגובה לטיפול
אנטיביוטי במהלך ההתקף
·
התקפים חוזרים תחת
טיפול אנטיביוטי מונע
בתקופה שבין 1994-1998 אובחנו וטופלו 28 ילדים שמלאו את
הקריטריונים לתסמונת PFAPA במרכז הרפואי ע"ש שיבא. ילדים שלא עמדו בכל הקריטריונים שלעיל לא
הוכנסו לקבוצת המעקב. בעשרה ילדים
אובחנה תחילה מחלת פ.מ.פ. והיו
במעקב וטיפול המרפאה הארצית לפ.מ.פ.
במרכז הרפואי ע"ש שיבא,
אולם בהמשך נמצאו מתאימים לתסמונת ומחלת פ.מ.פ נשללה על פי בדיקה גנטית.
מתוך 28 חולים, 20
חולים היו בנים ושמונה בנות (יחס בנים: בנות 2.5:1) . התיאור הקליני של המחלה בחולים אלו
מתואר בטבלה מספר 1.
טבלה 1. הביטוי הקליני של 28 חולים עם תסמונת PFAPA
|
(%) |
מספר המקרים |
|
|
100 |
28 |
חום |
|
100 |
28 |
תפליטים על השקדיים |
|
100 |
28 |
הרגשה כללית רעה |
|
100 |
28 |
איבוד תיאבון |
|
68 |
19 |
כיבים בפה |
|
18 |
5 |
כאבי שרירים |
|
18 |
5 |
כאבי בטן |
|
11 |
3 |
כאבי מפרקים |
לכל החולים היה חום
גבוה בזמן התקפי המחלה, שלווה בתפליטים על השקדים, לימפאדנופטיה צווארית, עייפות
וחוסר אנרגיה. כיבים בחלל הפה נצפו ב- 18 חולים (64%)
ול- 5 חולים היו כאבי ראש או בטן בעת ההתקף. ל – 3 חולים היו כאבי
מפרקים שליו את ההתקף. התסמינים
חלפו עם הזמן ללא קשר לטיפול אנטיביוטי או אנלגטי/משככי חום. התקפי החום היו מתישים ומנעו מהילדים
תפקוד תקין.
ההיסטוריה הרפואית דל
הילדים הייתה שלילית ללא כל מחלות נוספות, הם חוסנו כנדרש, ונמצאו עם התפתחות
וגדילה תקינים. כל החולים היו ללא
כל תלונות בין ההתקפים. לא היו כל
מחלות נוספות במשפחה הראויות לציון למעט 6 מתוך 10 החולים שאותרו במרפאת פ.מ.פ.
ואובחנו כחולי פ.מ.פ. שבמשפחותיהם היו מקרים של פ.מ.פ. לאף אחד מהילדים לא היה קרוב משפחה נוסף עם תסמונת PFAPA. הבדיקה הגופנית של הילדים בין ההתקפים
הייתה תקינה לחלוטין.
תחילת הופעת ההתקפים
הייתה בגיל ממוצע של 4.2±2.7
שנים בטווח של 6 חודשים עד 7 שנים.
משך הזמן הממוצע של
כל התקף היה 4.3±2.7
ימים בטווח של 2 עד 8 ימים של חום גבוה ללא טיפול. משך הזמן הממוצע בין ההתקפים היה 5.1±1.3 שבועות או 11 התקפים בשנה
בשיא המחלה. זמן המעקב אחר החולים היה בממוצע 5.0±3.4 שנים בטווח של 1.8 עד 9.8 שנים. בתשעה חולים המחלה חלפה עד תום תקופת
המעקב. בקבוצה זו החלה המחלה בגיל 2.9±1.3 שנים וחלפה עד
גיל 10.9±2.5שנים
(טבלה 2).
טבלה 2. מהלך המחלה ב 28–חולים עם
תסמונת PFAPA
|
|
28 חולים |
|
M:F - 2.5:1 |
20 בנים: 8 בנות |
|
5.1±1.3שבועות בין התקפים |
התקפים: |
|
4.3 ±2.7 ימים |
משך התקף
החום |
|
4.2 ± 2.7 שנים |
תחילת
המחלה |
|
10.9 ± 2.5 שנים |
החלימו ( 9 חולים) |
|
הפסקת
התקף לאחר מנה חד פעמית של פרדניזון
(2mg/kg) |
15 חולים |
|
החלימו
(ללא התקפים) |
9 חולים |
|
תחילת
המחלה 2.9 ± 1.3 שנים |
|
|
התקפים
נמשכו
8.0
± 2.5 שנים |
|
|
התקפים
פסקו לאחר טונזילקטומיה |
3 חולים |
בעשרה חולים ההתקפים
נשנו ההתקפים בהפרשי זמן קצובים
ביותר. במרבית החולים נעו מרווחי הזמן
בים התקף למשנהו בטווח של 3-6 שבועות. ארבעה חולים דיווחו על הופעה חוזרת של
התקפים בדיוק של 3 שבועות רק לאחר התחלת הטיפול בפרדניזון.
המוצא האתני של
החולים מפורט בטבלה 3.
טבלה
3. הפיזור האתני של 28 חולים עם
תסמונת PFAPA
|
מספר החולים* |
|
|
21 |
צפון אפריקה |
|
17 |
מזרח אירופה |
|
7 |
עיראק |
|
3 |
תימן |
|
3 |
אירן |
|
2 |
ערבי |
|
2 |
תורכיה |
|
1 |
סוריה |
|
56 |
סה"כ |
* לא נמצאה שכיחות יתר למוצא עדתי ((chi
square
עשרים ושבע חולים היו
יהודים וחולה אחד ערבי. לא היה
אפיון עדתי למחלה. מבין 10 החולים
שאובחנו תחילה כחולי פ.מ.פ. נמצאו 6
נשאים למוטאציה בודדת של גן הפ.מ.פ..
בארבעה לא נמצאה אף מוטאציה, ואף חלה לא נמצא הומוזיגוט למחלה או בעל שתי
מוטאציות שונות לגן הפ.מ.פ. (טבלה 4).
עשרת החולים הללו טופלו בקולכיצין חולי פ.מ.פ. עם תגובה חלקית בשכיחות ההתקפים. חמישה מהחולים הללו שעדיין סבלו התקפים
בתקופת המעקב הנוכחי הגיבו בצורה דרמטית למינון חד פעמי של פרדניזון בתחילת ההתקף
עם הפסקה מידית של ההתקף. שאר החולים היו כבר ללא התקפים, ולאור אפיון
המחלה, העדר תמיכה גנטית לפ.מ.פ אובחנה כחולי PFAPA והטיפול בקולכיצין הופסק ללא הישנות
המחלה.
טבלה 4.
בדיקת גן ה-FMF ב – 10 חולים עם תסמונת PFAPA
שאובחנו תחילה כ-פ.מ.פ.
|
פ.מ.פ. במשפחה@ |
מוטאציה |
מוצא |
מין |
|
|
3 |
Heterozygote -M694V |
תורכיה-אירן |
F |
1 |
|
0 |
Heterozygote -M694V |
מרוקו-מרוקו |
F |
2 |
|
0 |
Heterozygote -M694V |
מרוקו-מרוקו |
M |
3 |
|
0 |
*No mutation |
מצרים-מצרים |
M |
4 |
|
3 |
Heterozygote -M694V |
רומניה-סוריה |
M |
5 |
|
1 |
Heterozygote -M694V |
אלג'יר-לוב |
M |
6 |
|
0 |
*No mutation |
מרוקו-מרוקו |
M |
7 |
|
2 |
Heterozygote -M694V |
מרוקו-מרוקו |
M |
8 |
|
0 |
*No mutation |
מרוקו-מרוקו |
M |
9 |
|
0 |
*No mutation |
מקורו-לוב |
F |
10 |
·
*No mutation לא נמצאו מוטאציות M680I, M694V, V726A
·
פ.מ.פ. במשפחה@ - מספר בני
משפחה עם פ.מ.פ.
כל החולים הראו עליה
של acute phase
reactants עם
לויקוציטוזיס x103/mm3 12.8±2.0 שקיעת דם מוחשת 51 ± 19 mm/1st hוספירת טסיות של x103/mm3 .225±15.8 ספירות דם חוזרות
בין ההתקפים שללו נויטרופניה ציקלית.
רמת IgD בסירום הייתה גבוהה ב- 12 מתוך 19 החולים
שנבדקו. הרמה הייתה מעל 100
u/ml, סף הערך התחתון המשמש לקביעת אבחנה של Hyper- IgD syndrome. רמת IgD הייתה גבוהה
במיוחד (140.2±6.4
U/ml) לעומת קבוצת ביקורת של ילדים באותו גיל ללא מחלה (16.5±15.8 U/ml) ולקבוצת ילדים עם מחלת מפרקים של גיל
הילדות (juvenile rheumatoid arthritis – JRA) (85.9±47.4 U/ml). רמת IgD בסירום נבדקה בחולים לא בעת ההתקף ועל כן
איננה חלק מהמצב הדלקתי בעת התקף החום. רמת האימונוגלובולינים האחרים בסירום החולים נמצאה בתחום
הנורמה, עדות לעליה הייחודית של IgD במחלה.
טבלה 5. בדיקות מעבדה
|
|
Mean ±SD |
|
Hemoglobin White blood cell Platelet |
12.1 ± 0.2 g/dl 13.0 ±2.6 x10-9 mm 225 ± 15.8 x10-9 mm |
|
ESR |
56 ±19 mm 1st h |
|
Fibrinogen |
370 ± 117 mg/dl |
|
IgG |
926.5 ± 252.0 mg/dl |
|
IgM |
115.0 ± 38.0 mg/dl |
|
IgA |
163.4 ± 68.5 mg/dl |
|
IgD* |
140.2 ± 62.4 U/ml |
*שונות סטטיסטית מובהקת (p<0.001 ANOVA test)
מינון חד פעמי של
פרדניזון (2mg/kg)
בתחילת כל התקף ניתן ל- 23
חולים בתחילת ההתקף. היום אנו ממליצים בטנזול במינון של 0.3 מ"ג
לק"ג משקל גוף. חמישה חולים לא טופלו היות וההתקפים חלפו עם תחילת
המעקב. התקפי החום נשברו בתוך 2-4
שעות ממתן הפרדניזון בכל החולים, תוך ירידה דרמטית של החום שיפור מידי בהרגשה
הכללית ומצב הרוח ונסיגה מהירה של התפליטים בלוע והחלמה של הכיבים בריריות
הפה. ארבעה ילדים התלוננו על עליה
בתדירות ההתקפים לאחר תחילת הטיפול בפרדניזון.
זיהינו ועקבנו אחרי
28 ילדים שמילאו את הקריטריונים
לתסמונת PFAPA. מהלך המחלה התאפיין בהתלקחויות חוזרות של
חום מלווה בתפליטים מוגלתיים ו/או כיבים בפה, לימפאדנופטיה צווארית והרגשה כללית רעה. משטחי הלוע שליליים ולא הייתה תגובה
לטיפול אנטיביוטי חריף או מונע.
מבין 28 החולים
אובחנו 10 ילדים באופן מוטעה כחולי FMF על אף סימנים אופייניים ל PFAPA. בדיקה גנטית,
הפסקת טיפול בקולכיצין ללא התלקחות ההתקפים, ותגובה חיובית לפרדניזון בחלק מהחולים
הוכיח שמדובר במחלת PFAPA ושלל אבחנה של FMF במקרים אלו. יש לציין שניסיון לשבור התקף בחולי FMF על ידי טיפול בפרדניזון נוסה בעבר ללא
הצליחה על ידינו ועל ידי אחרים.
התגובה המרשימה של
חולי PFAPA למינון חד פעמי של פרדניזון מנעה תחלואה
משמעותית בקבוצת חולים זו, עצר תהליך של חיפוש ועיבוד מתיש אחר אתיולוגיות נוספות
והקל מאוד על אורח החיים של הילדים ומשפחותיהם. התגובה למינון חד פעמי של פרדניזון היא ייחודית ולא הודגמה באף
מחלה אחרת.
האפשרות שטיפול חד
פעמי בפרדניזון עלול לגרום לעליה בתדירות ההתקפים ויעילות הטיפול לאורך זמן דורשת
מחקר השוואתי פרוספקטיבי.
טיפול מניעתי בתסמונת
PFAPA על ידי cimetidine הוצע בספרות כיעיל במניעת התקפים בשישה
חולים. מניסיוננו הטיפול במינון
חד פעמי של פרדניזון בתחילת כל התקף
עדיף, נושא בחובו פחות תופעת לוואי ומאפשר היענות טובה יותר של החולים.
שישים ושישה אחוז
מהחולים בקבוצת חולי ה PFAPA נמצאו עם רמת IgD גבוהה בסירום. קבענו ערך של 100
u/ml כסף התחתון כמקובל
בתסמונת Hyper-IgD .
רמות IgD היו גבוהות באופן משמעותי מאלו בילדים
בריאים ואף מאלו בילדים עם דלקת מפרקים (p<0.0001). רמות אלו היו עדיין נמוכות באלו המתוארות
ב- Hyper IgD syndrome .
המשמעות הקלינית של רמות גבוהות אלו אינו ברור, כשם שאינו ברור בתסמונת Hyper-IgD ויתכן שהוא ממצא
לוואי.
תסמונת PFAPA שונה בתכלית בביטוי הקליני, התגובה
לטיפול, גיל החולים והפרוגנוזה, לעומת תסמונת Hyper-IgD. בתסמונת Hyper-IgD סימני המחלה מתחילים בגיל מוקדם מאוד
ונמשכים כל החיים. ההתקפים קשים
ומלווים בתפרחות בעור, דלקת מפרקים כואבת, בעוד שדלקת לוע וכיבים בפה לא תוארו
במחלה.
המהלך הטביעי של
תסמונת PFAPA
הוא של התקפים החוזרים מספר שנים אך חולפים עם הזמן.
בקבוצת החולים שלנו
נמצאו 10 חולים שאובחנו בטעות בחולי FMF. בבדיקה
רטרוספקטיבית של הביטוי הקליני של המחלה בחולים אלו נמצאה שסימני המחלה היו שונים
מאלו המתוארים במחלת FMF. אמנם כיבים בפה תוארו בחולי FMF אך דלקת שקדים אינה חלק מהמחלה,
והתקפי החום בחולי FMF אינם מגיבים לפרדניזון. הטיפול בקולכיצין הועיל באופו חלקי בלבד
וב- 5 חולים שטופלו בפרדניזון הייתה תגובה אופיינית. בדיקה גנטית בחולים אלו לא
הוכיחה מחלת FMF באף אחד מחולים אלו. בשישה חולים נמצאה מוטאציה בודדת של גן ה
- FMF , עובדה המשקפת קרוב לודאי את תפוצת הגן באוכלוסייה הכללית ובפרט
זו המופנית למרפאת FMF. האופי המחזורי של ההתקפים בתסמונת PFAPA אינו ברור דיו. נראה שתגובה לא מבוקרת של המערכת
החיסונית למיקרואורגניזם בלתי מזוהה היא הגורמת להתפרצות ההתקפים.
התגובה לסטרואידים
מחזקת השערה זו. דרושות עבודות
נוספות בעתיד בחולי תסמונת PFAPA כדי לקבוע את יעילות הטיפול בסטרואידים לאורך זמן, ומעקב אחר
החולים לאורך השנים.
עד היום (2002) בכ-
10 מהמקרים בהם היו התקפים תכופים ביותר עד כדי אחת לשבועיים, נדרשנו לסילוק
השקדים בניתוח, עם תוצאה מצוינת (רק במקרה אחד חזרו התקפים לאחר כשנה). יש צורך העתיד לבחון שאלה זו במקרים
עיקשים או בחולים עם היענות נמוכה לטיפול.
לאור הממצאים הללו יש
לחשוב על תסמונת PFAPA בכל מקרה של דלקות לוע חוזרים ו/או התקפי
חום חוזרים. מצאנו שהמחלה איננה
נדירה, ובעקבות העניין שגילינו במחלה התגלו הרבה מקרים חדשים שנהנו מאוד מהטיפול
בפרדניזון. הרווח הנוסף באבחון נכון
הוא הפתרון למצוקה ולתסכול של הילדים והוריהם מהתקפים חוזרים ובלתי פוסקים שאינם
מגיבים לטיפול ומובילים לאי-ספור בדיקות ובירורים לא מועילים.
______________________________________________
קישורים למאמרים המקוריים
·
Edwards
__________________________________________________